Fue abogado y militar, vivió los acontecimientos del 20 de julio de 1810 y en octubre del mismo año se alistó de manera voluntaria en el ejército patriota.
Por otra parte, Santander fue nombrado vicepresidente del país por el departamento de Cundinamarca, nombre que tomó Nueva Granada, actual Colombia y se encargó del gobierno mientras Bolívar estaba ausente luchando contra los españoles. Su poder fue confirmado al establecerse un régimen político unitario en 1821, pasando Santander a ejercer la vicepresidencia de la Gran Colombia.
Desde entonces entró en conflicto con José Antonio Páez, portavoz de las aspiraciones independentistas de Venezuela, que consiguió restablecer un sistema federal y apartar a Santander de la vicepresidencia en 1828. También se enfrentó a Simón Bolívar, organizando una conspiración fracasada contra sus inclinaciones autoritarias (1828); Santander fue juzgado y desterrado.
Cuando murió Bolívar y se disolvió la Gran Colombia (1830), Francisco de Paula Santander regresó del exilio y participó en la revolución que dio origen a la República de Colombia separada de Venezuela y Ecuador. También fue elegido primer presidente constitucional de Colombia (1832-1837) e inició una sangrienta persecución de los bolivarianos y otros disidentes.
No obstante, siguió una línea política progresista, con especial atención al desarrollo de la educación. Perdidas las elecciones de 1837, abandonó el poder y siguió ejerciendo como diputado de la oposición hasta su muerte el 6 de mayo de 1840.
